O caçador de tesouros Nathan "Nate" Drake, acompanhado pela repórter Elena Fisher, recupera o caixão de seu autoproclamado ancestral Sir Francis Drake, que ele localizou de coordenadas inscritas em uma herança de família: um anel que Nate usa em seu pescoço. O caixão contém o diário de Sir Francis Drake, onde está a localização de El Dorado.