Três anos depois dos eventos ocorridos em Uncharted 3: Drake's Deception, Nathan "Nate" Drake desistiu de ser um caçador de tesouros e tem uma vida normal com Elena Fisher. A sua rotina é interrompida quando Samuel "Sam" Drake, o seu irmão mais velho que supostamente estaria morto, entra na sua vida. Sam diz-lhe que precisa da ajuda de Drake para encontrar um artefacto muito antigo relacionado com o tesouro do pirata Henry Avery; já que sua vida depende disso. Assim os dois irmãos com a ajuda de Victor "Sully" Sullivan, partem numa viagem em redor do mundo na busca do mítico tesouro, ao mesmo tempo que tentam desvendar a conspiração por detrás de Libertatia, a utopia pirata, dentro das florestas de Madagáscar.