Uncharted 2 acontece dois anos depois de Drake's Fortune e segue a tentativa do protagonista Nathan Drake de desvendar um mistério em torno do explorador veneziano Marco Polo e suas viagens pela China. Este desafio o leva e Chloe Frazer, junto aos velhos amigos Elena Fisher e Victor Sullivan, em uma busca pela lendária Cintimani Stone e Shangri-La em uma corrida contra os mercenários sérvios.