A história da Corruption acontece seis meses após os eventos de Metroid Prime 2: Echoes. Segue Samus Aran ao confrontar os Piratas Espaciais, que lançaram um ataque à base naval da Federação Galáctica em Norion. Enquanto se defende de um ataque do Space Pirate, Samus e seus companheiros são infectados com Phazon por sua doppelgänger Dark Samus. Depois de perder o contato com os outros caçadores, a Federação envia Samus em uma missão para determinar o que aconteceu com eles. Durante o curso do jogo, Samus trabalha para impedir que o Phazon se espalhe de planeta em planeta enquanto é lentamente corrompida pelo próprio Phazon.