Na Black Friday de 2015, uma epidemia de varíola, transmitida por um vírus plantado em notas, passa pela cidade de Nova York. A doença, conhecida como "Veneno Verde" ou "A Gripe do Dólar", causa o caos generalizado, e Manhattan é colocada em quarentena. O governo dos EUA ativa agentes adormecidos na população que operam para a Strategic Homeland Division, ou simplesmente "The Division", para ajudar os socorristas, agora chamados de Joint Task Force (JTF), a restaurar a ordem.