24 horas antes dos eventos de Resident Evil 2, Jill Valentine, ex-membra do Special Tactics And Rescue Service (S.T.A.R.S.), tenta fugir de Raccoon City. A maior parte da população foi transformada em zumbis por um surto do T-virus, um novo tipo de arma biológica desenvolvida secretamente pela empresa farmacêutica Umbrella. A caminho do Departamento de Polícia de Raccoon City, Jill encontra o colega de equipe Brad Vickers, morto por um novo inimigo. Esta criatura, Nemesis, é uma arma bio-orgânica programada para atacar os sobreviventes da S.T.A.R.S., testemunhas dos experimentos da Umbrella.