O mundo da Red Dead Redemption 2 abrange cinco estados fictícios dos Estados Unidos. Os estados de New Hanover, Ambarino e Lemoyne são novos na série, e estão localizados ao norte e leste imediatos do mundo de Red Dead Redemption, enquanto os estados de New Austin e West Elizabeth retornam de Red Dead Redemption.

O jogador assume o papel de Arthur Morgan, um tenente e membro veterano da gangue de Van der Linde. A gangue é liderada por Dutch van der Linde, um homem carismático que exalta a liberdade pessoal e critica a invasiva marcha da civilização moderna.