Mafia III é ambientado no ano de 1968, e gira em torno de Lincoln Clay, um órfão afro-americano mestiço criado pela "máfia negra" de New Bordeaux.

Depois de servir na Guerra do Vietnã no 5º Grupo de Forças Especiais e no 223º Regimento de Infantaria, ele retorna a New Bordeaux e se reúne com seu pai, Sammy Robinson, e seu irmão adotivo, Ellis. Planejando ir para o oeste na Califórnia, Lincoln fica sabendo de uma guerra entre a turma de Sammy e a Hatian Mob que o colocou em dívida com Sal Marcano, o Don da família do crime Marcano que, em seguida, rastreia a Hatian Mob para uma favela e mata seu líder, Baka.