Situado na fictícia Liberty City, baseada em Nova York, o jogo segue Claude depois que ele é deixado para morrer e rapidamente se envolve em um mundo de gangues, crime e corrupção. Diferentemente dos antecessores, o jogo é jogado de uma perspectiva de terceira pessoa. O design do mundo aberto permite que os jogadores percorram livremente as três ilhas de Liberty City.