A história principal acontece no ano de 2287, dez anos depois dos eventos de Fallout 3 e 210 anos depois de "The Great War", que causou devastação nuclear catastrófica nos Estados Unidos.

O jogador assume o controle de um personagem chamado de "Sole Survivor", que emerge de uma estase criogênica de longa duração no Vault 111, um abrigo nuclear subterrâneo.